In naher Zukunft ist die Hundepopulation in Japan explodiert. Als dann auch noch die sogenannte Hundegrippe ausbricht und die Menschen um ihre Gesundheit fürchten, werden alle Hunde aus Megasaki City verbannt und auf die abgelegene Insel Trash Island verfrachtet, die nur aus Müll besteht. Das gefällt den Vierbeinern Boss (Stimme: Bill Murray), Chief (Bryan Cranston), Rex (Edward Norton), Duke (Jeff Goldblum) und King (Bob Balaban) gar nicht. Sie sind stolze Alphahunde und sollen jetzt Müll fressen? Also schließen sie einen Pakt und machen sich auf die Suche nach besserem Futter. Als jedoch der zwölfjährige Atari Kobayashi (Koyu Rankin) mit einem gekaperten Flugzeug auf der Insel landet und verzweifelt sein Haustier Spots sucht, beschließt die Alphahunde-Einheit, ihre Mission zu ändern und dem Jungen bei der Suche zu helfen.